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三码融合是哪三码

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非小细胞肺癌新进展

发布日期:2020-07-24 06:21   来源:未知   阅读:

  1992年,循证医学(Evidence-Based Medicine, EMB )工作组首次介绍了EBM的概念。此后,循证医学的概念逐渐深入到临床医学的各个领域中。目前的医学模式已经从以经验和推理为基础的传统医学模式,转化为以证据为基础的循证医学模式,即谨慎地、明智地使用当前证据充分的诊疗手段,给个体病人的医疗、保健服务做出决定或决策。

  非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)是严重危害人类健康的恶性肿瘤,肺癌死亡率在恶性肿瘤中无论男女均居第一位,且发病率在大多数国家仍在呈现上升趋势。近年来,围绕着肺癌早期诊断、临床分期、治疗方式选择进行了大量的临床试验,取得了大量、可信的证据,为临床医生正确诊治肺癌提供了依据。

  筛查早期诊断是改善肺癌预后至关重要的措施。近年来备受关注。70~80年代有4项随机对照研究已经证实利用普通X线胸片及单独或连续的痰细胞学检查进行肺癌筛查并不能降低人群肺癌死亡率。因此,不推荐连续性胸片检查及单独或连续的痰细胞学检查用于肺癌的早期筛查。

  分期准确的临床分期是决定治疗方案的重要前提。分期方法分为无创分期和有创分期。常用的无创分期技术包括胸部CT、正电子发射计算机断层扫描(PET)或PET/CT、头颅核磁共振成像(MRI)、上腹部超声或CT及全身骨显像ECT等。对于临床已确诊或高度怀疑肺癌的患者,应常规行胸部及上腹部(包括肝脏和肾上腺)增强CT扫描、头颅MRI、及全身骨显像检查,以除外远处转移。对于没有远处转移的肺癌,明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗的关键因素,肺癌纵隔淋巴结N分期的方法多种多样,各自有不同的适应征。

  CT胸部CT判断肺癌纵隔淋巴结转移主要依据是淋巴结的大小。曾被应用的标准包括:长轴直径1.5cm;短轴直径1cm;并且有中央坏死或包膜破裂的证据;无论淋巴结形状如何,短轴2cm。目前应用最广泛的判定标准为在横断面CT上淋巴结短轴直径1cm。但现在没有一个可靠的数值能准确判定淋巴结转移与否。按现行的判断标准,CT检查判定为转移淋巴结者,40%并未发生转移,而CT检查判定为未转移淋巴结者,20%实际已经转移。CT虽然判断纵隔淋巴结转移的准确性并不高,但它是纵隔无创解剖最好的研究方法,可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步有创检查提高准确的解剖定位。PET

  与普通细胞相比,肺癌细胞摄取葡萄糖增加、糖酵解活动增强,肺癌细胞摄取18

  18F-FDG)后被己糖激酶磷酸化产生18F-FDG-6-磷酸盐,被磷酸酯酶脱磷酸作用减少,导致18F-FDG-6-磷酸盐在肺癌细胞中聚集。定量评价通常基于病变部位摄取量与肺本底摄取量的比值,一般认为标准摄取值(Standard Uptake Value SUV)2.5为良、恶性组织的分界。新一代PET的空间分辨率为7~10毫米。对于CT扫描纵隔淋巴结肿大的病例,PET的敏感性和特异性分别为100%和78%。也就是说,PET判断肿大的转移淋巴结准确性极高,但有近1/4的假阳性,多为肉芽肿、结核和炎性病变。1994~2006年44个资料完整的临床研究,共2,865例非小细胞肺癌,纵隔淋巴结转移率为29%(5~64%)。PET判断NSCLC纵隔N分期的敏感性和特异性分别为74% (95% CI, 69~79%)和85% (95% CI, 82~88%)。另一个大规模的荟萃分析显示PET判断纵隔淋巴结转移的敏感性、特异性分别为82%、93%[4]

  与PET和CT相比,PET-CT在肺癌T分期上具有较高的准确性。研究显示,PET-CT与PET相比,对T分期判断的准确性分别为97%和67%[5]

  [6]。在肺癌N分期方面,PET-CT的敏感性和特异性亦明显优于CT,分别为85%和84% vs 70%和69%[7]。2

  纵隔镜需在手术室全麻下进行,在美国多数患者于手术当天出院。并发症发生率和死亡率分别为2%和0.08%。经颈部纵隔镜可以对第1、2L、2R、4L、4R组以及隆突前第7组淋巴结进行活检。但不能达到3A、3P、5、6、隆突后7、8、9组淋巴结。2008年美国NCCN非小细胞肺癌临床诊疗指引中建议应常规检查2R、2L、4R、4L及第7组淋巴结。视频辅助纵隔镜扩大了传统纵隔镜的探查范围,甚至有人用视频辅助纵隔镜完成了纵隔淋巴结清除[8,9]

  纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为80%和10%,特异性和假阳性率为100%和0%。一半左右(42~57%)假阴性的原因为纵隔镜不能达到该淋巴结。而视频辅助纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为90%和7%[10]

  文献报道,对于临床诊断为N0的NSCLC进行纵隔镜检查,诊断纵隔淋巴结转移的敏感性和假阴性率分别为45%和8%,发现约15%的患者存在淋巴结转移[11,12]

  经食管内镜超声引导行纵隔淋巴结活检有很高的安全性,发生感染和出血的概率非常低。尤其适合于第9、8、7和5组淋巴结活检,即便是直径小于1厘米的淋巴结也能准确穿刺[13]

  Detterbeck总结了16篇EUS-NA行NSCLC纵隔淋巴结分期的报道,共有973例NSCLC患者,EUS-NA诊断纵隔淋巴结转移的总体敏感性和假阴性率分别为84%和19%;特异性和假阳性率为99.5%和0.4%[14]

  。对于CT扫描纵隔淋巴结肿大的患者,纵隔淋巴结转移(N2或N3)的比例为68%,EUS-NA敏感性和假阴性率分别为87%和22%;特异性和假阳性率为98%和2%。对于CT扫描纵隔淋巴结正常大小的患者,纵隔淋巴结转移(N2或N3)的比例为36%,EUS-NA敏感性和假阴性率分别为66%和14%;特异性和假阳性率为100%和0%

  [15,16]。最近资料显示,EUS-NA和EBUS-NA联合应用可以无遗漏的活检纵隔所有淋巴结,在一组纵隔淋巴结转移率为42%的NSCLC中,联用的敏感性和假阴性率分别为97%和2%。

  EUS-NA还可以用来评价肺原发肿瘤对纵隔的侵犯(T4),其敏感性、特异性、假阴性和假阳性分别为88%、98%、1%和30%[17]

  经支气管镜针吸活检可以方便、安全地在门诊进行,较少出现严重并发症。主要用于评价隆突下淋巴结,穿刺气管旁淋巴结有一定的困难。80~90%的病例都能获得足够的标本[19]

  Hermens综合17项临床研究结果,发现TBNA的敏感性和假阴性率分别为78%(14~100%)和28%(0~66%);特异性和假阳性率分别为100%和7%[20]

  早期的EBUS-TBNA不能做到经支气管镜超声实时引导纵隔淋巴结穿刺活检,随着技术的进步现已能做到实时引导穿刺过程[21,22]

  。可以安全地穿刺1R、1L、2R、2L、4R、4L、7、以及10R和10L淋巴结。其判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为90%(79~95%)和24%(1~37%)。EBUS-TBNA适用于散在的纵隔淋巴结肿大,此种情况意味着大约70%的病例存在纵隔淋巴结转移。但在一项用EBUS-TBNA评价直径0.5~1厘米纵隔淋巴结的多中心临床试验中发现,其假阴性率只有1%

  [22]。另一项对100例临床诊断为Ⅰ期的NSCLC,应用EBUS-TBNA进行2R, 2L, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R,and 11L组淋巴结活检,发现9例患者有淋巴结转移,随后所有患者均进行了手术切除,证实EBUS-TBNA诊断临床Ⅰ期肺癌淋巴结转移的准确性、特异性和阴性预测值分别为89%、100%和98.9%[23]。提示EBUS-TBNA可用于评价正常大小的纵隔淋巴结。实时EBUS-TBNA对同一淋巴结进行3次活检,可使诊断的准确性、敏感性以及阴性预测值分别提高至98.4%、95.3%和97.6%[24]。TTNA

  与经皮肺穿刺活检不同,经皮纵隔肿物穿刺活检对操作者的技术水平要求较高。主要适用于纵隔淋巴结广泛转移,直径大于1.5厘米,或融合成团(bulky)的病例,诊断的敏感性为90%,10%的病例会发生需要进行胸腔闭式引流的气胸[25]

  VATS多用于肺癌的T分期以排除T4病变。影像学怀疑T4的肺癌患者经VATS证实有将近40%(29~50%)并不存在T4病变[26]

  [27]。部分医学中心将VATS用于肺癌纵隔淋巴结N分期,VATS需要全麻,只能对一侧纵隔淋巴结进行检查,相对于左侧,右侧淋巴结活检操作简单、直接。VATS用于肺癌纵隔淋巴结N分期有很高的安全性,文献报告没有死亡发生,并发症发生率2%[28,29]。文献报道VATS用于肺癌纵隔淋巴结N分期的敏感性差别较大,从37%到100%。即便是将适应症限制在纵隔淋巴结肿大的患者,其敏感性亦有较大差别,从50%~100%。敏感性较低的一组报道为前瞻性多中心临床研究,提示外科操作的熟练程度对淋巴结诊断敏感性有较大影响。在纵隔淋巴结影像学正常和肿大的肺癌患者中,VATS纵隔分期的假阴性率均为15%。而常规胸腔镜检查发现,大约4%(0~5%)无胸腔积液证据的肺癌患者存在胸膜转移[28,29]。三、治疗

  、手术方式为了比较肺叶切除与局限性肺切除的治疗效果,北美肺癌研究组于1982年设计、实施了一个前瞻性多中心临床研究,1995年报告了最终结果:发现与肺叶切除术相比,局限性肺切除并不能减少围手术期并发症和死亡的发生,亦不能保留更多的手术后肺功能;但手术后局部复发率较对照组增加3倍,局部复发和远处转移合计增加75%,肺癌特异性死亡率增加50%。因此认为肺叶切除术仍是肺癌的标准手术方式。

  A期NSCLC手术治疗的生存资料:其中肺叶切除167例,局限性(肺段或楔形)切除124例。在局限性切除病例中,48%(60例)给予了内照射。结果发现内照射使肺癌局限性切除后局部复发率从17%降至3.3%。对于直径小于2厘米的肺癌,肺叶切除和局限性切除生存率无显著差别。而直径2~3厘米的肺癌肺叶切除术后中位生存期(77月)明显好于局限性切除(44.7月)。

  、淋巴结清除范围早期NSCLC手术纵隔淋巴结清除范围尚未达成广泛一致。临床实践中不同的医学中心纵隔淋巴结清除范围差别极大,从仅仅进行目测到实施系统性纵隔淋巴结清除。早期的两项随机对照临床研究未能显示出系统性纵隔淋巴结清除比淋巴结取样具有生存优势。较晚时期的一项较大规模的临床多中心研究证明系统性纵隔淋巴结清除能延长Ⅰ

  ~ⅢA期NSCLC生存期。Cochrane系统综述数据库荟萃分析了11个前瞻性随机对照临床研究,结果显示系统性纵隔淋巴结清除术后生存期较淋巴结取样显著延长[30]。正在进行的美国外科医师学会肿瘤组ACOSOG Z0030研究是为了比较系统性纵隔淋巴结清除与淋巴结取样是否能影响NSCLC患者术后生存期。初步的结果显示,两种淋巴结切除方式的术中出血量、死亡率和住院时间等无显著差距,系统性纵隔淋巴结清除手术时间长于淋巴结取样,术后引流量也较淋巴结取样多。两者对手术后生存期的影响将于两年后公布。

  LobectomyKirby TJ在20世纪90年代初期最早报告VATS肺叶切除术,之后VATS技术在全世界范围内逐渐普及,但直到今天仍有部分胸外科医师不能接受电视胸腔镜肺叶切除术治疗肺癌,无论西方和中国均是如此。主要的担心有两个方面:是否符合肿瘤外科原则以及是否有足够的安全性。2006年McKenna RJ报告了1,100例VATS Lobectomy临床结果,84.7%的肺癌患者无手术后并发症发生,中转开胸的比例为2.5%,4.1%的患者需要输血,中位住院时间为3天,切口复发率为0.57%。此结果显示出了电视胸腔镜肺叶切除术较好的手术安全性。遗憾的是McKenna RJ未报告VATS Lobectomy手术后局部复发率。

  不同的医学中心VATS Lobectomy技术操作有很大不同,切口数量2~5个,切口长度4~10厘米,以及是否撑开肋骨,导致了难以对此技术进行客观评价。The Cancer and Leukemia Group B 39802是一个前瞻性多中心临床研究,评价了VATS Lobectomy的技术可行性和安全性。将VATS Lobectomy标准化为一个4~8厘米的切口、两个0.5厘米的操作孔、不撑开肋骨、实施解剖性肺叶切除和淋巴结采样。共入组128例≤3厘米周围型肺结节患者,111例为Ⅰ

  近年,机器人被引入外科手术中。因胸腔的解剖特点非常适合置入器械进行手术操作,故机器人在胸外科领域的应用领先于其他外科专业。机器人品牌主要有宙斯(ZeusTM

  TM)两种。ZeusTM为声控机器人,Da VinciTM为较成熟的机器人,其机械手“腕关节”具有6方向自由度(多于人腕),指尖关节能模仿人手指动作。2006年美国纽约纪念医院报告了34例机器人辅助胸腔镜肺叶切除的临床资料,无手术死亡,4(12%)例中转开胸,平均清除4组淋巴结,所有患者均达到R0

  [32]。华盛顿大学医学中心自2004年4月至2007年9月完成早期肺癌机器人辅助胸腔镜肺叶切除术加完全性纵隔淋巴结清扫61例。围手术期死亡3例(2例低肺功能,FEV1<0.8L,术后分别死于呼吸衰竭和肝功能衰竭;1例心跳骤停),22%的患者发生术后并发症,包括心律失常、肺不张、肺漏气和胸腔积液;中位住院时间为4天。需强调的是术后病理分期上调10例(16.4%),术后中位随访时间28个月,所有患者均存活,发生远处转移4例,无1例发生局部复发。似乎显示出较单纯VATS Lobectomy能更彻底地切除肺癌及转移淋巴结[33]

  、靶向治疗近年来,非小细胞肺癌的分子靶向治疗取得了较大进展,新一代靶向治疗新药不断涌现,几项大规模临床试验进一步肯定了小分子靶向药物对于非小细胞肺癌的疗效,更加明确了靶向药物的受益人群。

  :INTEREST研究是有史以来第一项EGFR-TKI直接对照标准二线化疗药物(多西他赛)的随机、开放、平行、国际多中心的Ⅲ期临床研究,旨在比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗方案晚期非小细胞肺癌患者疗效。该研究总计入组1466例患者,其中亚裔323例。入组病例为既往化疗后出现疾病进展或复发及不可耐受,可继续接受多西他赛治疗的病例。所有患者均接受过至少1次含铂方案化疗。按1:1随机分为易瑞沙250 mg/d组和多西他赛75 mg/m2

  结果显示易瑞沙与多西他赛治疗的总生存期、客观缓解率相似,易瑞沙的药物安全性和耐受性好于多西他赛,患者生活质量改善率显著高于多西他赛。

  INTEREST研究第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中,EGFR-TKI和标准化疗多西他赛疗效相当,而易瑞沙具有安全性和生活质量较好的优势。

  :BR.21研究是特罗凯治疗Ⅲ~Ⅳ期NSCLC的Ⅲ期安慰剂对照试验(n=731),其中治疗组采用特罗凯150 mg/d(n=488)治疗。研究主要终点为总生存时间(OS),次要终点为无进展生存时间(PFS)、有效率(RR)、有效维持时间、安全性及生活质量(QoL)。结果显示,特罗凯组总RR为9%,疾病稳定率为35%,疾病控制率为44%,有效维持时间为7.9个月,而对照组分别为1%、27%、28%和3.7个月。特罗凯组的中位PFS为9.7周,较对照组延长了21%(对照组为8.0周)。特罗凯组6个月无进展生存率为25%,较安慰剂组增加了15%(安慰剂组为10%)。对于主要终点,特罗凯组患者的OS为6.7个月,对照组为4.7个月,P=0.001,治疗组患者的中位生存时间增加42.5%,死亡风险降低27%,1年生存率增加45%(图1)。TRUST是一项Ⅳ

  ⅢB或Ⅳ期 NSCLC患者的疗效。入组患者口服特罗凯150 mg/d直至出现病情进展或不能耐受的不良反应(AE)。在发生治疗相关AE时,允许暂停用药或减量。结果显示,特罗凯治疗的完全有效率1%,部分有效率为11%,疾病稳定率为56%,疾病控制率为68%,中位PFS为 13周,中位OS为6.5个月。TRUST研究全球数据再次验证了BR.21研究结果: 特罗凯可以控制肿瘤进展,延长晚期NSCLC患者的OS。Bevacizumab

  :ECOG4599试验比较了贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂一线治疗晚期无脑转移非鳞癌NSCLC患者的疗效。该研究纳入878例未经治疗的Ⅲ

  Ⅳ期NSCLC患者。所有患者被随机分为卡铂+紫杉醇组(CP组,n=444)和贝伐单抗组(n=434组)。CP组患者接受卡铂和紫杉醇治疗直至疾病进展;贝伐单抗组患者在接受卡铂和紫杉醇治疗的基础上再联合贝伐单抗15 mg/kg,每3周1次,直至疾病进展。结果显示,CP组患者的中位生存时间为10.3个月,贝伐单抗组为12.3个月。这是第一个将晚期NSCLC生存期超过一年的临床研究。AVAiL研究是在欧洲进行的另一项关于贝伐单抗的大型临床研究。研究纳入1043例未经治疗的Ⅲ

  Ⅳ期或复发NSCLC患者。研究者将患者随机分为3组:贝伐单抗7.5 mg/kg+顺铂+吉西他滨(n=345),安慰剂+顺铂+吉西他滨(n=347)和贝伐单抗15 mg/kg+顺铂+吉西他滨(n=351)。研究结果显示,与安慰剂组相比(治疗应答率为20%),贝伐单抗7.5 mg/kg+顺铂+吉西他滨组和贝伐单抗15 mg/kg+顺铂+吉西他滨组患者的治疗应答率分别为34%和30%(P0.001和P=0.0017)。正是基于上述临床研究结果,美国FDA于2006年批准贝伐单抗用于NSCLC治疗,随后欧盟于2007年批准贝伐单抗7.5 mg/kg或15 mg/kg联合铂类用于NSCLC的一线治疗。

  :西妥昔单抗是EGFR人源化的单克隆抗体,对头颈部肿瘤和大肠癌显示出较好疗效。早期Ⅱ期临床试验结果显示,西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC,ORR有所改善。今年ASCO年会上,R.Pirker报告了FLEX研究――西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究。1125例初治的ⅢB、Ⅳ期表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性的NSCLC患者随机分为单纯化疗组和西妥昔单抗联合化疗组,结果显示联合化疗组的中位总生存期(OS)达到11.3个月,优于单纯化疗组的10.1个月。这是肺癌临床研究中第一项使用肿瘤分子标志物作为患者入组条件的临床试验,真正做到了靶向药物靶向特定受益人群。5

  、辅助化疗尽管进行了完全切除,早期NSCLC手术后仍会复发,以远处转移为多见。已有多项研究评价了早期NSCLC术后辅助化疗的作用。

  ⅠA期NSCLC资料,结果显示手术后辅助化疗没有益处[34]。近期多个临床试验未能证实Ⅰ

  [35-37]。一家单中心的随机对照研究显示术后辅助化疗能显著提高ⅠB期NSCLC完全切除后长期生存,但结果与多项临床研究相左。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析1,371例ⅠB期NSCLC资料,结果显示与单纯手术相比,手术后以顺铂为基础的辅助化疗能减少死亡风险8%,但差异无统计学意义。CALGB 9633研究结果亚组分析显示,原发肿瘤直径T大于4厘米的早期NSCLC能从手术后以紫杉醇和卡铂为方案的辅助化疗中受益。来自日本的资料显示,Ⅰ

  ⅠB期肺腺癌患者。对2,003例ⅠB期NSCLC患者生存资料进行荟萃分析显示,手术后口服UFT能显著提高总体生存率[38]。但此结果未能在除日本以外的其他国家得以重复。有较强的证据显示,II 期NSCLC完全切除术后以铂类为基础的辅助化疗能带来生存上的益处。IALT、BR.10和ANITA等研究均证实了此点。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析1,616例II期NSCLC资料,结果显示手术后辅助化疗可以减少死亡风险27%[39]

  、新辅助化疗理论上,NSCLC术前新辅助化疗可早期治疗微转移、使局部晚期肺癌患者降期,把不能切除变为可以切除;有效的术前新辅助化疗可以指导或修订术后辅助化疗方案的制定。早期的两个非小细胞肺癌新辅助化疗前瞻性临床研究显示可明显提高术后生存率。但Roth和Rosell这两个研究的样本量均较小,入组病例的临床分期是按1997年以前分期系统,并且随后进行的临床研究并未重复出这一结果。

  EORTC 08012和SWOG 9900研究都是比较术前化疗是否优于单纯手术的Ⅲ

  目前非小细胞肺癌术前新辅助化疗还不像辅助化疗那样已经明确能给早期NSCLC患者带来生存上的益处,尚不足以改变早期NSCLC的治疗模式,仍需要进行继续研究。目前的证据是,含铂二药方案、两个周期的术前新辅助化疗是可行的,术前化疗期间病变进展的发生率是可接受的,术后并发症并未明显增多。

  、局部晚期非小细胞肺癌目前局部晚期NSCLC的标准治疗模式是含铂二药方案同步化放疗,能顺利完成治疗的患者,中位生存时间为15~17个月。2003年报道的SWOG9504研究结果显示,同步化放疗之后应用多西他赛3周期巩固治疗,中位生存时间达26个月,3年生存率为37%。之后同步化放疗后多西他赛巩固化疗成了局部晚期NSCLC的治疗标准。在2007年的ASCO会上,Hanna报道了同步化放疗后多西他赛巩固化疗的前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究,共有147例患者同步放化疗后随机进入多西他赛巩固治疗组(73例)或观察组(74例),巩固治疗组中位无进展生存时间为12.3个月,观察组为12.9个月(P=0.941),中位生存期分别为21.6个月和24.2个月,3年总生存率为27.2%和27.6%(P=0.940)。这一结果完全否定了局部晚期NSCLC同步放化疗后多西他赛巩固化疗的作用。从循证医学的角度,以多西他赛巩固治疗为研究目的的Ⅲ期随机对照临床研究,其证据的可信度要高于SWOG9504,SWOG9504仅是一个非随机对照Ⅱ期临床研究。因此,目前不建议将多西他赛作为局部晚期NSCLC同步化放疗之后的巩固治疗方案。

  面对如此众多的临床试验,该如何进行解读呢?医师的个人经验在制定诊治方案时究竟该占有何种地位呢?个人认为,新的临床医学模式应当是临床试验、医师经验及个体患者三结合的一个整体,即基于大型前瞻随机对照临床试验的结果,应用医师多年的临床经验,结合每例患者的具体特点,做出决策,三者缺一不可。需要强调的是,医学,尤其是肿瘤治疗学是一门复杂的综合性科学,同时也是一门艺术,有很强的实践性和个体性。正确解读指南,全面理解临床试验,结合医师自身的经验及谨慎的医疗作风,全面掌握每例患者的主要问题及全身状况,才能对貌似同一种疾病,但各有特点的个体施行因人而异的符合指南的个性化、量体裁衣的治疗策略。而这正是现代医师的责任与使命。

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